中科院上海生科院生化與細(xì)胞所國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（上海）雷鳴、陳勇研究組和中科院大連化學(xué)物理研究所李國輝研究組近日成功解析出甲基轉(zhuǎn)移酶MLL家族蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，并闡釋了其活性調(diào)控的分子機(jī)制。國際學(xué)術(shù)期刊《自然》2月18日以長文形式在線發(fā)表該成果。

    以基因組DNA和組蛋白的共價(jià)修飾為主要標(biāo)志的表觀遺傳調(diào)控研究是生命科學(xué)前沿快速發(fā)展的熱點(diǎn)領(lǐng)域，其中組蛋白甲基化對于基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)起著至關(guān)重要的調(diào)控作用，相關(guān)甲基化修飾酶基因的突變會導(dǎo)致多種遺傳疾病和癌癥。MLL家族蛋白是一類特異性的介導(dǎo)組蛋白H3第4位賴氨酸甲基化修飾的蛋白酶，在基因表達(dá)調(diào)控、細(xì)胞增殖、生長發(fā)育分化等方面發(fā)揮重要作用，其變異會導(dǎo)致細(xì)胞的非正常發(fā)育或功能喪失，從而引發(fā)各種疾病。由于缺乏原子分辨率的結(jié)構(gòu)，整個(gè)復(fù)合物如何有效地實(shí)現(xiàn)甲基化修飾一直存在爭論，MLL家族蛋白是否采用了相同或者不同的活性調(diào)控機(jī)制也是不得而知。

    該成果成功解析了MLL家族蛋白中一系列蛋白單體及蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，為深入了解MLL家族組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶在復(fù)合物正確組裝、活性精確調(diào)控等方面提供了堅(jiān)實(shí)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，這一系列復(fù)合物結(jié)構(gòu)也為人類治療MLL亞型白血病提供了新靶點(diǎn)和線索。

    《自然》雜志一位審稿人稱之為“MLL研究領(lǐng)域內(nèi)里程碑式的一篇文章”，另一位審稿人則認(rèn)為，這一工作為理解MLL蛋白SET結(jié)構(gòu)域的激活機(jī)制邁出了一大步。